磷酸芦可替尼

(R)-3-(4-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈磷酸盐

其他皮肤科制剂；蛋白激酶抑制剂

用于中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）（亦称为慢性特发性骨髓纤维化）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

用于治疗对羟基脲反应不足或不耐受的成人患者的真性红细胞增多症（PV）。

用于治疗成人或12岁以上儿童患者的类固醇难治性急性移植物对抗宿主病（GVHD）。

用于治疗成人或12岁以上儿童患者在一或两线全身治疗失败后出现的慢性移植物对抗宿主病。

1. 骨髓纤维化（MF）

对于血小板计数在100000/mm3和200000/mm3之间的患者，本品推荐起始剂量为每日两次，每次15 mg（以芦可替尼计，下同）。对于血小板计数>200000/mm3的患者，则推荐起始剂量为每日两次，每次20 mg。对于血小板计数在50000/mm3和<100000/mm3之间的患者，推荐最大起始剂量为每日两次，每次5 mg。目前有关5 mg每日两次的研究数据有限，对于5 mg每日两次剂量长期维持给药的疗效尚不确定，以此剂量长期使用应当仅限于判断获益超过潜在风险的患者并谨慎调整药物剂量。

针对开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整指南

治疗中断和重新给药

当血小板计数低于50×109/L或中性粒细胞绝对计数（ANC）低于0.5×109/L时，中断治疗。当血小板计数恢复至50×109/L以上且ANC恢复至0.75×109/L以上时，可重新给药。下表说明了中断之后重新开始本品治疗时可以给予的最大允许剂量。

*显示的是最大剂量。重新开始治疗时，从至少低于停药时剂量5 mg每日2次的剂量开始。

在因ANC低于0.5×109/L中断治疗之后，当ANC恢复至0.75×109/L以上时，从比治疗中断的前一周给药最大剂量低5 mg每日2次的剂量、或从5 mg每日1次的剂量开始重新给药，以剂量高者为准。

减量

出现血小板计数降低时应当考虑按下表中所述进行减量，其目的在于避免因为血小板减少而中断治疗。

对开始治疗时血小板计数不低于100×109/L的骨髓纤维化患者疗效不足时的剂量调整

如果疗效不足并且血小板和中性粒细胞计数都不低，可以以5 mg每日2次的增量逐渐将剂量增加，直至最大剂量25 mg每日2次。在治疗最初4周之内不应增加剂量，增加频率不得高于每2周1次。对满足下列所有条件的患者可以考虑增加剂量：

a. 与治疗前基线相比未能达到触诊的脾脏长度缩小50%或经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）测量的脾脏体积缩小35%；

b. 第4周时血小板计数超过125×109/L并且血小板计数从未低于100×109/L；

c. ANC水平超过0.75×109/L。

由于临床数据有限，采用5 mg每日2次的剂量进行长期维持治疗并没有显示出效果，并且以此剂量长期使用应当仅限于获益超过潜在风险的患者。如果治疗6个月后没有出现脾脏缩小或症状改善，则终止本品治疗。

针对开始治疗时血小板计数为50×109/L至<100×109/L的骨髓纤维化患者的血液学毒性的剂量调整

治疗中断和重新给药

当血小板计数低于25×109/L或ANC低于0.5×109/L时，中断治疗。

当血小板计数恢复至35×109/L以上或ANC恢复至0.75×109/L以上时，可重新给药。从比血小板计数低于25×109/L或者ANC低于0.5×109/L导致中断药的前一周给药最大剂量低5 mg每日2次的剂量、或从5 mg每日1次的剂量开始重新给药，以剂量高者为准。

减量

当血小板计数低于35×109/L时，按下表所述减少芦可替尼的剂量。

针对起始血小板计数为50×109/L至<100×109/L的骨髓纤维化患者的疗效不足的剂量调整

在治疗最初4周之内不得增加剂量，剂量增加频率不得高于每2周1次。

如果出现了骨髓纤维化患者的疗效不足，若满足以下所有条件，则可以5 mg每日1次的增量将剂量逐渐增加，直至最大剂量10 mg每日2次：

a. 血小板计数仍维持在不低于40×109/L，且

b. 在之前的4周内，血小板计数下降不超过20%

c. ANC大于1×109/L，且

d. 在之前的4周内，未因不良事件或血液学毒性导致减量或中断治疗。

超过6个月的持续治疗应限制在获益大于潜在风险的患者上。如果治疗6个月后没有出现脾脏缩小或症状改善，则终止本品治疗。

针对出血的剂量调整

若出血，则需中断治疗，无论目前的血小板计数如何。一旦出血事件缓解，如果导致出血的原因已被控制，可考虑以原剂量重新开始治疗。若出血事件缓解，但导致出血的原因仍存在，可考虑以略低的剂量重新开始本品治疗。

治疗中止

只要患者的获益仍然超过对其带来的风险，则可继续治疗。但是，如果自开始治疗至6个月后，脾脏体积没有缩小且症状没有改善，应该中止治疗。

对于已经出现一定程度临床改善的患者，如果出现脾脏与基线体积相比增大了40%（大致相当于脾脏体积增加25%），并且与疾病相关症状不再有实质性改善，建议应中止治疗。

与强效CYP3A4抑制剂或者氟康唑合并给药时的剂量调整

当本品与强效CYP3A4抑制剂或者CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂（例如氟康唑）合并使用时，本品每日总剂量应当减少约50%，每日给药两次或在无法达到每日两次给药时将给药频率减少为对应的每日一次剂量。

当本品与强效CYP3A4抑制剂或者CYP2C9和CYP3A4酶双重抑制剂合并使用时，建议增加血液学参数（例如，每周两次）以及与本品相关药物不良反应的临床症状和体征的监测频率。

2. 真性红细胞增多症

本品推荐起始剂量为10 mg，每日两次。可以根据安全性和有效性调整剂量。

血红蛋白和血小板计数减少时应如下表所示考虑减少剂量。

针对真性红细胞增多症患者疗效不足的剂量调整

如果疗效不足，而血小板、血红蛋白和中性粒细胞计数充足，则可以将剂量以5 mg每日两次的增量增加至最多25 mg每日两次。在治疗最初4周内不应增加剂量，剂量增加频率不得超过每两周一次。

3. 急性移植物抗宿主病

本品推荐起始剂量为5 mg，每日两次。如果ANC和血小板计数相对于服用本品的第一天没有减少至50%以上，则在治疗至少3天后考虑将剂量增加至10 mg，每日两次。对于已停止给予皮质类固醇治疗剂量且出现缓解的患者，考虑在治疗6个月后逐渐减少本品的剂量。大约每8周减少一个剂量水平（10 mg每日两次，至5 mg每日两次至5 mg每日一次）。如果在减量期间或之后再次出现aGVHD体征或症状，考虑重新治疗。

在开始治疗前，每2-4周监测一次全血细胞计数（CBC），包括血小板计数和ANC以及胆红素，直至剂量稳定，然后按照临床指示进行监测。

如下表所示，基于不良反应调整急性GVHD患者的给药剂量。对于降低剂量，当前剂量为10 mg每日两次的可降至5 mg每日两次。当前剂量为5 mg每日两次的可降至5 mg每日一次。无法耐受5 mg每日一次的患者应中断给药，直至其临床和/或实验室参数恢复。

4. 慢性移植物抗宿主病

本品推荐起始剂量为10 mg，每日两次。对于已停止给予皮质类固醇治疗剂量且出现缓解的患者，考虑在治疗6个月后逐渐减少本品的剂量。大约每8周减少一个剂量水平（10 mg每日两次，至5 mg每日两次至5 mg每日一次）。如果在减量期间或之后再次出现GVHD体征或症状，考虑重新治疗。

在开始治疗前，每2-4周监测一次全血细胞计数（CBC），包括血小板计数和ANC以及胆红素，直至剂量稳定，然后按照临床指示进行监测。

如下表所示，基于不良反应调整慢性GVHD患者的给药剂量。对于降低剂量，当前剂量为10 mg每日两次的可降至5 mg每日两次。当前剂量为5 mg每日两次的可降至5 mg每日一次。无法耐受5 mg每日一次的患者应中断给药，直至其临床和/或实验室参数恢复。